История больницы берет свое начало в конце XIX века, когда в соответствии с волеизъявлением Александры Ксенофонтовны Медведниковой Постановлением Московской городской думы от 6 июня 1900 года, был избран участок городской земли на Калужской улице, напротив Нескучного сада для постройки больницы и богадельни.
Благотворительный комплекс, состоящий из больницы и богадельни имени Ивана и Александры Медведниковых, стал самым крупным и самым известным даром семьи Медведниковых Москве. По завещанию, больница на 150 коек предназначалась «для неизлечимых больных христианского вероисповедания, без различия звания, пола и возраста», и богадельня для 30 престарелых мужчин и 30 женщин, должны были помочь в решении городской проблемы социальной и медицинской помощи тяжело больным, неимущим и пожилым людям.
Архитектурный ансамбль больницы создавался по проекту одного из лучших зодчих эпохи модерна, академика архитектуры Сергея Устиновича Соловьева (1859-1912 гг.) и включал в себя, помимо лечебных корпусов, две церкви: Тихвинской иконы Божией Матери (храм освящен 10 ноября 1904 года) и Козельщанской иконы Божией Матери (торжественно освящен 20 июня 1904 года, ныне храм переименован во имя Святителя Алексия Митрополита Московского), часовню, квартирный корпус для врачей, священнослужителей и обслуживающего персонала больницы, хозяйственные постройки: баню с прачечной, кухню, ледник.
Инженерное обеспечение больничного комплекса было устроено на самом высоком техническом уровне того времени: проведены водопровод и канализация, запроектировано паро-водяное отопление и вентиляция. Причем система вентиляции предусматривала автономное обслуживание палат с одновременным увлажнением воздуха до 40%. Все было устроено по принципу наибольшего удобства для больных.
На торжественном открытии Медведниковской больницы, состоявшемся 17 декабря 1903 года (30 декабря по н. ст.), присутствовали Великий князь Сергей Александрович и Великая княгиня Елизавета Федоровна. Чин освящения нового богоугодного заведения совершил будущий священномученик митрополит Владимир (Богоявленский).
Общее заведывание и больничный надзор как за больницей, так и за богадельней осуществлял главный врач и директор Степан Яковлевич Попов - врач-психиатр, прекрасный терапевт, доктор медицины, за свой труд награжденный двумя орденами - Св. Анны и Св. Станислава.
При больнице состояли еще два врача-ординатора. Вместе с директором они составляли Больничный совет. Кроме того, в штате богадельни состояли смотритель (И. Смирнов), 25 сиделок, 6 надзирательниц, аптекарский помощник и прислуга. Больные и призреваемые получали полное содержание: пищу, одежду, лекарства.
3 января 1910 года к зданию Медеведниковской богадельни был пристроен корпус еще на 60 кроватей (для 30 мужчин и 30 женщин). Она была построена на средства купцов Рахмановых, в память о сестрах Эмилии и Александре Рахмановых. Двухэтажное здание богадельни имени Александры и Эмилии Рахмановых было возведено также Сергем Устиновичем Соловьевым в 1908-1909 годах и имело отдельный вход.
Автором ее проекта был также С.У. Соловьев. Управлялась эта богадельня общей с Медведниковскими учреждениями администрацией.
В годы I-ой Мировой войны часть больничных коек была отведена для раненых солдат и офицеров. В отчетах больницы того времени койки, финансируемые из личных средств граждан, назывались именными, например, «койка вдовы штабс-капитана N» или «койка памяти поручика N» и т.д.
В 1918 году распоряжением Советской власти богадельня закрывается, и все корпуса больницы становятся лечебными, сама же клиника преобразуется в туберкулезную.
В 1922 году в Медведниковскую больницу из 4-ой Градской переводятся госпитальные хирургическая и терапевтическая (ее возглавлял профессор М.П.Кончаловский, основатель журнала «Терапевтический архив», председатель Московского терапевтического общества) клиники 2-го Московского Государственного Университета. 14 декабря 1922 года состоялось открытие хирургической и терапевтических клиник, нескольких рентгеновских кабинетов.
Среди гостей больницы - значительная часть московской профессуры, нарком здравоохранения Н.А.Семашко. С 1922 года больница становится клинической, а в 1924 году ей присваивается название, которое она сохраняла почти 30 лет - 5-ая Советская клиническая больница.
В 1924 году произошло слияние Медицинского факультета 2-го МГУ с Медицинским институтом. Заведующим кафедрой хирургии был избран профессор Н.Н. Теребинский. На кафедре работали доктора медицинских наук А.Ф. Бердяев, И.Л. Брументаль, Б.Л. Русяев, М.Н. Судакевич, клинические ординаторы М.Н. Сантецкий, А.С. Качанов, В.С. Маят.
С 1926 г. заведующим кафедрой госпитальной хирургии был избран профессор Владимир Семенович Левит. После М.П. Кончаловского кафедру терапии возглавил известный клиницист профессор Владимир Филиппович Зеленин. Именно Зеленин в 1911 году применил электрокардиографию в качестве клинического метода обследования больных, впоследствии Владимир Филиппович стал действительным членом Академии Медицинских Наук СССР. Клиническую ординатуру и стажировку на кафедре В.Ф. Зеленина проходили многие врачи, в том числе В.В. Виноградов - впоследствии крупный хирург, профессор. Владимир Семенович Левит и Владимир Филиппович Зеленин заложили в довоенное время принципы постоянного совершенствования квалификации врачей хирургической и терапевтической школ.
С началом Второй мировой войны уже с первых дней на территории больницы был развернут эвакуационный госпиталь № 5018. Начальником госпиталя стала главный врач больницы, майор медицинской службы Александра Васильевна Иконникова. Тысячи раненых и больных приняли врачи больницы за время функционирования госпиталя. В 1953 году Заведующим кафедрой госпитальной хирургии 2-го МОЛГМИ стал заслуженный деятель науки РСФСР, Герой Социалистического труда, Лауреат Государственной премии СССР, профессор Валентин Сергеевич Маят, развернувший в больнице обширную и многогранную деятельность как научный работник, клиницист и педагог. В 1982 году в Больнице Святителя Алексия начала работать кафедра пропедевтики внутренних болезней 2-го МОЛГМИ им. Пирогова во главе с ее заведующим, профессором Владиславом Владимировичем Мурашко, вместе с которым в больнице работал тогда доцент, а сейчас профессор и заведующий этой кафедры Андрей Владиславович Струтынский.
Работа кафедр с врачами 5-ой Градской клинической больницы позволила осуществить весь комплекс лечебных мероприятий на современном уровне науки, планируя и выполняя научные исследования соответственно задачам того времени. Плодотворно и интересно, с полной отдачей трудился коллектив больницы и сотрудники многочисленных кафедр: профессура, врачи, медсестры и санитары, делая все от них зависящее, чтобы помочь своим пациентам, вернуть им здоровье. Историческим днем для больницы стало 26 мая 1992 года, когда Постановлением Правительства г. Москвы 5-ая Градская клиническая больница была преобразована в Центральную клиническую больницу Святителя Алексия Митрополита Московского Московской Патриархии Русской Православной Церкви. Управление больницей осуществляет попечительский Совет, возглавляемый Патриархом Московским и Всея Руси Кириллом. Это послужило началом возрождения больничных храмов и духовной жизни в них. 6 марта 1992 года в храме Козельщанской иконы Божией Матери, впервые за 70 лет, был отслужен водосвятный молебен.