Больница святителя Алексия митрополита Московского

Характеристика вакцин против новой коронавирусной инфекции (COVID-19)

МНЕНИЕ ЭКСПЕРТА

07.07.2021

Сухно Е.О., кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией АНО ЦКБ Святителя Алексия, врач-вирусолог, врач клинической лабораторной диагностики; 
Сухно А.С., кандидат биологических наук, эксперт лаборатории молекулярно-биологических и генетических  методов испытаний ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России; 
Миронова Е.Ю., врач-эпидемиолог АНО ЦКБ Святителя Алексия, преподаватель Учебного центра АНО ЦКБ Святителя Алексия 

В конце 2019 года в китайском городе Ухань началась эпидемия новой коронавирусной инфекции (далее – COVID-19), вызванная РНК-содержащим вирусом SARS-CoV-2, с аэрозольным механизмом передачи, с всеобщей восприимчивостью, который может привести к развитию фиброза легких, миокардита, нефрита, артрита и хронического воспаления других органов и тканей разной степени выраженности. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с начала пандемии до июля 2021 года было зарегистрировано 192 161 089 случаев COVID-19. Из них, 4 068 091 пациентов погибли.  В Российской Федерации с начала пандемии зарегистрировано 6 312 185 случаев COVID-19, в том числе, 160 137 летальных. Результаты исследований более 16000 проб биоматериала от амбулаторных пациентов и медицинских работников в лаборатории АНО ЦКБ Святителя Алексия на РНК вируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и на специфические иммуноглобулины классов «М» и «G» (IgM и IgG) к  вирусу SARS-CoV-2 в иммуноферментном анализе (ИФА) совпадают с мировыми статистическими данными о динамике заболеваемости  и о клинико- патогенетических особенностях течения COVID-19: 1) за период пандемии зарегистрировано 3 волны роста заболеваемости COVID-19: в апреле 2020 года, в ноябре-декабре 2020 года и в мае-июне 2021 года;  2) у 5 % пациентов вирус непрерывно обнаруживался в течение 4-6 недель и более, как на фоне иммунодефицита при онкологических заболеваний IV стадии, так и при отсутствия хронических соматических заболеваний с адекватным иммунным статусом, то есть вне зависимости от преморбидного состояния пациента; 3) у 10% пациентов при COVID-19 не запускался механизм постинфекционного гуморального иммунного ответа с формированием специфических IgM и IgG; 4) у 10 % переболевших COVID-19 IgM и IgG сохранялись в одинаковых титрах ≥1:12800 до 6-12 месяцев и свидетельствовали о хроническом течении заболевания; 5) у 70 % пациентов после COVID-19 через 7-12 месяцев IgG снижались более чем в 2-3 раза от исходного уровня. Выявленные клинико-эпидемиологические и патогенетические особенности COVID-19 свидетельствуют об экстренной необходимости полномасштабной вакцинации максимально возможного количества взрослого населения всех стран. Разработка вакцин обычно длится 5-15 лет, а в настоящее время во всем мире для вакцинации от COVID-19 используются вакцины, созданные за короткий период (от 8 до 14 месяцев), который не позволяет выявить возможные негативные свойства онкогенного, тератогенного характера и факторы, влияющие на фертильные функции людей (способность организма к воспроизведению потомства). Поэтому, по мнению авторов, в ближайшие 1-2 года необходимо популяционный иммунитет против COVID-19 сформировать только за счет взрослого населения, а детям до 18 лет использовать неспецифические методы защиты от инфицирования (санитарно-гигиенические мероприятия и индивидуальные одноразовые средства защиты), направленные на пути передачи вируса, то есть на второе звено эпидемического процесса.                                                              

Причины возникновения эпидемической вспышки COVID-19, стремительно возросшей до размеров пандемии, до сих пор окончательно не выяснены. К настоящему времени уже понятно, что не имеет большого значения природного или техногенного происхождения эта пандемия. В результате биокатастрофы человечество оказалось в состоянии социально-политического коллапса, системы здравоохранения всех стран стали работать в состоянии дефицита экономических ресурсов, а социальные и бюджетные программы, являющиеся показателем гуманитарного развития общества, попали под реальную угрозу деградации. Поэтому главным механизмом сохранения человеческой цивилизации сейчас является индивидуальная социальная ответственность (то есть, личная ответственность каждого дееспособного жителя Земли вне зависимости от вероисповедания, социального положения и места жительства) при проведении адекватной вакцинопрофилактики COVID-19.

По определению ВОЗ, вакцинация - это простой, безопасный и эффективный способ защиты от болезней до того, как человек вступит в контакт с их возбудителями. Вакцины задействуют естественные защитные механизмы организма для формирования устойчивости к ряду инфекционных заболеваний и делает вашу иммунную систему сильнее». Благодаря поствакцинальному популяционному иммунитету ликвидирована натуральная оспа и значительно снижена заболеваемость полиомиелитом, корью, столбняком. По оценкам ВОЗ иммунизация против COVID-19 позволит предотвратить   до 5 миллионов смертельных случаев в год.   

Вакцины от COVID-19, над которыми работают учёные во всем мире, разрабатываются на разных технологических платформах, у каждой из которых есть преимущества и недостатки:

1. Инактивированные вакцины получают путём выращивания SARS-CoV-2 в культуре клеток, обычно на клетках Vero, с последующей химической инактивацией вируса. Их можно производить относительно легко, однако их выход может быть ограничен продуктивностью вируса в культуре клеток и потребностью в производственных мощностях с высоким уровнем биобезопасности. Поскольку весь вирус представлен иммунной системе, иммунный ответ будет нацелен не только на спайковый белок SARS-CoV-2, но также на матрикс, оболочку и нуклеопротеин. Примерами зарегистрированных инактивированных вакцин являются CoronaVac (Sinovac, Китай), Covaxin (Bharat Biotech, Индия), Sinopharm (Sinopharm/Институт биологических препаратов Уханя, Китай), КовиВак  (Центр Чумакова, Россия),  BBIBP-CorV  (Sinopharm/Институт биологических препаратов Пекина, Китай).

2. Живые аттенуированные вакцины получают путём создания генетически ослабленной версии вируса, которая реплицируется в ограниченной степени, не вызывая заболевания, но вызывая иммунный ответ, подобный тому, который вызывается естественной инфекцией. Ослабление может быть достигнуто путём адаптации вируса к неблагоприятным условиям (например, рост при более низкой температуре, рост в нечеловеческих клетках) или путём рациональной модификации вируса (например, деоптимизация кодонов или удаление генов, ответственных за противодействие распознаванию врождённого иммунитета). Важным преимуществом этих вакцин является то, что их можно вводить интраназально, после чего они вызывают иммунную реакцию слизистых оболочек верхних дыхательных путей — главных входных ворот вируса. Кроме того, поскольку вирус реплицируется у вакцинированного индивидуума, иммунный ответ, вероятно, будет воздействовать как на структурные, так и на неструктурные вирусные белки посредством антител и клеточных иммунных ответов. Однако к недостаткам этих вакцин относятся проблемы безопасности и необходимость модификации вируса, что требует много времени, если проводится традиционными методами, и техническая сложность, если используется обратная генетика. Примерами живой аттенуированной вакцины служат BCG vaccine (Мельбурнский университет/Университет Неймегена, Нидерланды/США/Австралия) и COVI-VAC (Codagenix/Институт сыворотки Индии, США/Индия), находящиеся на стадии клинических испытаний.

3. Векторные, нереплицирующиеся (в т. ч. аденовирусные) представляют большую группу вакцин, находящихся в разработке. Такие вакцины обычно основаны на другом вирусе, который был сконструирован для экспрессии белка-шипа и был отключён от репликации in vivo из-за делеции частей его генома. Большинство этих подходов основаны на аденовирусных векторах (AdV), хотя также используются модифицированные вирусы Анкара^[de] (MVA), векторы вируса парагриппа человека, вирус гриппа, аденоассоциированный вирус и вирус Сендай. Большинство этих векторов вводятся внутримышечно, проникают в клетки вакцинированного человека и затем экспрессируют спайковый белок, на который реагирует иммунная система хозяина. Эти подходы имеют много преимуществ. Нет необходимости иметь дело с живым SARS-CoV-2 во время производства, существует значительный опыт производства больших количеств некоторых из этих векторов (первичная буст-вакцина на основе Ad26-MVA против вируса Эбола создана много лет назад), и векторы демонстрируют хорошую стимуляцию ответов как В-клеток, так и Т-клеток. Недостатком является то, что некоторые из этих векторов поражаются и частично нейтрализуются уже существующим векторным иммунитетом. Этого можно избежать, используя типы векторов, которые либо редки у людей, либо происходят от вирусов животных, либо используя вирусы, которые сами по себе не вызывают особого иммунитета (например, аденоассоциированные вирусы). Кроме того, иммунитет к векторам может быть проблематичным при использовании схем прайм-буста, хотя этого можно избежать, используя праймирование одним вектором и бустирование другим вектором. Примерами зарегистрированных нереплицирующихся векторных вакцин являются Гам-КОВИД-Вак (Спутник V) (Центр Гамалеи, Россия), Convidicea (CanSino Biologics, Китай), AZD1222 (Oxford/AstraZeneca) (AstraZeneca/Оксфордский университет, Швеция/Великобритания), COVID-19 Vaccine Janssen (Johnson & Johnson, Нидерланды/США).

4. Векторные, реплицирующиеся обычно происходят из аттенуированных или вакцинных штаммов вирусов, которые были сконструированы для экспрессии трансгена, в данном случае белка-шипа. В некоторых случаях также используются вирусы животных, которые не размножаются и не вызывают заболеваний у людей. Такой подход может привести к более устойчивой индукции иммунитета, поскольку вектор в некоторой степени распространяется у вакцинированного человека и часто также вызывает сильный врождённый иммунный ответ. Некоторые из этих векторов также можно вводить через поверхности слизистых оболочек, что может вызвать иммунный ответ. Как пример — вектор на основе вируса гриппа, разрабатываемый Пекинским институтом биологических продуктов. В настоящее время находится в разработке DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT1 (Университет Сямынь, Китай), зарегистрированные отсутствуют.

5. Векторные, инактивированные. Некоторые вакцины-кандидаты от SARS-CoV-2, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, основаны на вирусных векторах, которые отображают спайковый белок на своей поверхности, но затем инактивируются перед использованием. Преимущество этого подхода заключается в том, что процесс инактивации делает векторы более безопасными, поскольку они не могут реплицироваться даже в хозяине с ослабленным иммунитетом. Используя стандартные вирусные векторы, нелегко контролировать количество антигена, который представлен иммунной системе, однако в вакцинах с инактивированными векторами его можно легко стандартизировать, как в случае вакцин с инактивированными или рекомбинантными белками. Эти технологии в настоящее время находятся на доклинической стадии.

6. ДНК-вакцины основаны на плазмидной ДНК, которая может производиться в больших количествах в бактериях. Обычно эти плазмиды содержат промоторы экспрессии у млекопитающих и ген, кодирующий белок-спайк, который экспрессируется у вакцинированного индивидуума при доставке. Большим преимуществом этих технологий является возможность крупномасштабного производства в E. coli, а также высокая стабильность плазмидной ДНК. Однако ДНК-вакцины часто демонстрируют низкую иммуногенность и должны вводиться с помощью устройств доставки, чтобы сделать их эффективными. Это требование к устройствам доставки, таким как электропораторы, ограничивает их использование. Зарегистрированные ДНК-вакцины отсутствуют, на стадии клинических испытаний находятся, например, INO-4800 (Inocio Pharmaceuticals, США/Южная Корея), AG0301-COVID19 (AnGes Inc., Япония), ZyCoV-D (Zydus Cadila, Индия).

7. РНК-вакцины появились относительно недавно. Подобно ДНК-вакцинам, генетическая информация об антигене доставляется вместо самого антигена, и затем антиген экспрессируется в клетках вакцинированного человека. Можно использовать либо мРНК (модифицированную), либо самореплицирующуюся РНК. Для мРНК требуются более высокие дозы, чем для самореплицирующейся РНК, которая амплифицируется сама, и РНК обычно доставляется через липидные наночастицы. РНК-вакцины показали большие перспективы в последние годы, и многие из них находятся в стадии разработки, например, против вируса Зика или цитомегаловируса. В качестве потенциальных вакцин против SARS-CoV-2 были опубликованы многообещающие результаты доклинических испытаний. Преимущества этой технологии заключаются в том, что вакцину можно производить полностью in vitro. Однако технология является новой, и неясно, с какими проблемами столкнутся в плане крупномасштабного производства и стабильности при долгосрочном хранении, поскольку требуется ультранизкая температура. Кроме того, эти вакцины вводятся путём инъекции и поэтому вряд ли вызовут сильный иммунитет слизистой оболочки. Зарегистрированы и активно применяются Comirnaty (Pfizer/BioNTech /Fosun Pharma, США/Германия/Китай) и Moderna (Moderna/NIAID, США), на стадии клинических испытаний находятся ещё 5 вакцин.

8. Рекомбинантные белковые вакцины можно разделить на рекомбинантные вакцины на основе спайк-белков, рекомбинантные вакцины на основе RBD (англ. Receptor-binding domain) и вакцины на основе вирусоподобных частиц (англ. VLP, virus-like particle). Эти рекомбинантные белки могут экспрессироваться в различных системах экспрессии, включая клетки насекомых, клетки млекопитающих, дрожжи и растения; вполне вероятно, что вакцины на основе RBD также могут быть экспрессированы в Escherichia coli. Выходы, а также тип и степень посттрансляционных модификаций варьируются в зависимости от системы экспрессии. В частности, для рекомбинантных вакцин на основе шипованных белков модификации, такие как делеция многоосновного сайта расщепления, включение двух (или более) стабилизирующих мутаций и включение доменов тримеризации, а также способ очистки (растворимый белок против экстракции через мембрану) — может влиять на вызванный иммунный ответ. Преимущество этих вакцин состоит в том, что их можно производить не обращаясь с живым вирусом. Кроме того, некоторые вакцины на основе рекомбинантных белков, такие как вакцина FluBlok от гриппа, были лицензированы, и имеется значительный опыт их производства. Есть и недостатки. Спайковый белок относительно сложно экспрессировать, и это, вероятно, повлияет на продуктивность и на то, сколько доз можно получить. RBD легче экспрессировать; однако это относительно небольшой белок, когда он экспрессируется сам по себе, и, хотя сильные нейтрализующие антитела связываются с RBD, у него отсутствуют другие нейтрализующие эпитопы, которые присутствуют на полноразмерном шипе. Это может сделать вакцины на основе RBD более подверженными влиянию антигенного дрейфа, чем вакцины, содержащие полноразмерный спайковый белок. Подобно инактивированным вакцинам, эти кандидаты обычно вводятся путём инъекции, и не ожидается, что они приведут к устойчивому иммунитету слизистой оболочки. Примеры рекомбинантной белковой вакцины — ЭпиВакКорона (Центр «Вектор», Россия) и ZF2001 (Институт микробиологии, Китай).

В настоящее время в Российской Федерации разрешены к использованию 4 вакцины против СOVID-19:

1.  «Ковивак», разработана и выпускается в Федеральном научном центре исследований и разработке иммунобиологических препаратов им. М. П. Чумакова РАН. Вакцина официально зарегистрирована 20 февраля 2021 года. Первые поставки вакцины в гражданский оборот начались 28 марта. По состоянию на 01.07.2021 в гражданский оборот выпущено 1 млн доз. Вакцина вводится двухкратно с интервалом 14 дней. Показана к применению у лиц в возрасте от 18 до 60 лет. «Ковивак» относится к классическим инактивированным вакцинам.

2. «ЭпиВакКорона», разработанная в Федеральном бюджетном учреждение науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, выпускается в ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор», на промышленных площадках АО «Вектор-БиАльгам» и ООО «ГЕРОФАРМ». Регистрационное удостоверение выдано 13.10.2020 г. 28.06.2021 г. вакцина ЭпиВакКорона, разрешена к выпуску в новой форме выпуска – шприц стеклянный. По состоянию на 8 июля 2021 года в гражданский оборот введено 3 189 330 доз вакцины (1 594 665 комплектов). Основой «ЭпиВакКорона» является белок-носитель и искусственно синтезированные пептиды – небольшие фрагменты S-белка нового коронавируса. При изготовлении вакцины клеточные линии не использовались и не будут использоваться. Препарат не содержит вируса, его частей и генетического аппарата, практически не дает побочных эффектов. Вакцина «ЭпиВакКорона» является ареактогенной: у привитых наблюдается непродолжительная болезненность в месте инъекции и незначительное повышение температуры. Она не нагружает иммунитет излишне, потому ее рекомендуют также людям с хроническими заболеваниями вне стадии обострения. Вакцина хорошо усиливает иммунитет и тем, кто перенес коронавирусную инфекцию, например, в легкой форме или бессимптомно. Одним из преимуществ вакцины «ЭпиВакКорона» является ее эффективность против различных штаммов коронавируса, поскольку содержит консервативные, то есть редко изменяющиеся, эпитопы. В инструкции к «ЭпиВакКороне» перечислены особые противопоказания, такие как гиперчувствительность к гидроксиду алюминия и другим компонентам препарата, тяжелые аллергии, реакции на предыдущие введения вакцины, первичный иммунодефицит, злокачественные заболевания крови и новообразования. Для корректной оценки поствакцинального иммунитета после вакцинации пептидной вакциной «ЭпиВакКорона» необходимо использовать ИФА тест-систему «SARS-CoV-2-IgG-Вектор». Вакцина вводится двукратно, с интервалом в 21 день. Иммунитет формируется на 42-й день после проведения первого этапа. Вакцина «ЭпиВакКорона» рекомендована взрослым старше 18 лет. «ЭпиВакКорона» относится к белковым (пептидным) вакцинам.

3. «Гам-Ковид-Вак» (торговая марка «Спутник V»), разработана в Национальном исследовательском центр эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, производится Национальным исследовательским центром эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, Биотехнологической компанией BIOCAD (Санкт-Петербург), Фармкомпанией «Генериум» (Владимирская область), Фармацевтическим холдингом «Биннофарм Групп» (Зеленоград). Регистрационное удостоверение выдано 11.08.2020 г. Препарат состоит из двух компонентов, в состав которых входят рекомбинантные аденовирусные векторы на основе двух различающихся сборок аденовируса человека. В основе вакцины использован аденовирусный вектор со встроенным в него фрагментом генетического материала SARS-CoV-2 (коронавирус нового типа), кодирующий информацию о структуре S-белка шипа вируса. Сам фрагмент генетического материала безопасен для человека, но при этом способен обеспечить формирование устойчивого гуморального и клеточного иммунного ответа к вирусу. После вакцинации в первые-вторые сутки могут развиваться кратковременные общие и местные реакции: озноб, повышение температуры тела (не выше 38,5 градусов), боль в мышцах и суставах, усталость, головная боль, болезненность в месте укола, покраснение. Эти явления обычно проходят без следа в течение 2–3 дней. В «Спутнике V» используется аденовирусный вектор, лишённый механизма размножения, поэтому сам он не представляет опасности заражения для организма. Вектор используется для транспортировки в клетку вакцинируемого организма генетического материала из другого вируса, против которого делается вакцина. Технология использования аденовирусных векторов в качестве векторных вакцин является безопасной и эффективной, что подтверждается в многочисленных исследованиях. Вакцина вводится двукратно, с интервалом в 21 день. Вакцина «Спутник V» рекомендована лицам старше 18 лет. «Спутник V» относится к векторным, нереплицирующимся вакцинам.

4. «Спутник Лайт», разработан в Национальном исследовательском  центре эпидемиологии и микробиологии имени Гамалеи Минздрава России. Производится в компаниях «Биннофарм», «Генериум», «Р-Фарм», «Биокад», Предприятие «Лекко», «Фармстандарт-Уфимский витаминный завод», Центре им. Гамалеи. 6 мая 2021 года Минздрав России зарегистрировал четвертую российскую вакцину от коронавируса «Спутник Лайт». Препарат является полной копией первого компонента «Спутник V», производится биотехнологическим путем, при котором не используется патогенный для человека вирус SARS-CoV-2.
Вакцина «Спутник Лайт» индуцирует формирование гуморального и клеточного иммунитета в отношении коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 по аналогии со «Спутником V», при введении лишь одного компонента, вместо двух. После вакцинации в первые-вторые сутки могут развиваться кратковременные общие и местные реакции: озноб, повышение температуры тела (не выше 38,5 градусов), боль в мышцах и суставах, усталость, головная боль, болезненность в месте укола, покраснении. Эти явления обычно проходят без следа в течение 2–3 дней. «Спутник Лайт», как и исходный прототип вакцины, продемонстрировал высокие показатели безопасности для всех, кто был иммунизирован препаратом, включая лиц с предсуществующим иммунитетом к SARS-CoV-2. По данным РФПИ, эффективность «Спутника Лайт» составила 79,4% (спустя 28 дней после прививки). Приоритетное применение – для повторной вакцинации ранее вакцинированных граждан, а также перенёсших COVID-19, с целью ускоренного создания иммунитета в условиях пандемии. Показана к применению у лиц в возрасте от 18 до 60 лет. «Спутник Лайт» относится к векторным, нереплицирующимся вакцинам.

По мнению авторов, для вакцинопрофилактики взрослого населения допустимо использование всех четырех вакцин, но с обязательным предварительным объективным медицинским осмотром, использованием средств индивидуальной защиты (одноразовые маски и перчатки) не менее 10 дней после вакцинации и строгим соблюдением индивидуальных санитарно-гигиенических правил. А для вакцинации против COVID-19 детей до 18 лет необходимо приоритет отдать классическим инактивированным вакцинам из-за большого накопленного опыта использования вакцин данного вида. С обязательным проведением до вакцинации исследования у детей до 18 лет напряженности иммунитета против COVID-19 ввиду опасности развития иммунологической толерантности при введении вакцин на фоне высокого уровня специфических вируснейтрализующих антител.

Материал подготовлен в целях реализации гранта Президента Российской Федерации на развитие гражданского общества, предоставленного Фондом президентских грантов». президентскиегранты.рф