Больница святителя Алексия митрополита Московского

Влияние клеточных факторов иммунитета на течение COVID-19

МНЕНИЕ ЭКСПЕРТА

21.09.2021 

Сухно Е.О., кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией АНО ЦКБ Святителя Алексия, врач-вирусолог, врач клинической лабораторной диагностики; 
Сухно А.С., кандидат биологических наук, эксперт лаборатории молекулярно-биологических и генетических  методов испытаний ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России.

Пандемия новой коронавирусной инфекции (далее – COVID-19), начавшаяся декабре 2019 года в Китае в городе Ухань, за 1,5 года привела к гибели более 4 млн человек. У 80% пациентов заболевание протекает в легкой форме с незначительными и неспецифическими симптомами. У 15% пациентов СOVID-19 протекает с развитием локализованного воспаления (например, пневмонии) средней степени тяжести. У 5% больных наблюдается системное гипервоспаление, полиорганная недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром (далее - ОРДС), являющийся основной причиной смерти. При ОРДС легкие повреждаются из-за воспаления, альвеолы «схлопываются» и кислород не попадает в нужном объеме в кровь. В результате у человека развивается гипоксия. По имеющимся данным, если у человека с COVID-19 развивается ОРДС, то обычно это происходит так: на шестой-седьмой день после появления симптомов возникает одышка, а на второй-третий день после этого — острый респираторный дистресс-синдром. Поскольку вирус SARS-CoV-2 недостаточно исследован, патогенез вирус-индуцированного ОРДС остается неясным. По мнению авторов, основной причиной развития ОРДС является патологическая реакция клеточного звена иммунной системы.  Например, синдром активации макрофагов, характерный для вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, может играть решающую роль в патогенезе смертельных случаев COVID-19.

Синдром активации макрофагов является одной из форм «цитокинового шторма» (биомаркеры «цитокинового штормы» при COVID-19 представлены в таблице 1), связанной с неконтролируемой экспансией Т-лимфоцитов и макрофагов на фоне сниженной цитолитической активности NK-клеток и CD8+ Т-лимфоцитов. Один из ключевых цитокинов патогенеза интерлейкин-6 (ИЛ-6) подавляет цитолитическую функцию NK-клеток. Неспособность цитолитических клеток (NK-клеток и CD8+ T-лимфоцитов) индуцировать апоптоз таргетных клеток и антигенпрезентирующих клеток приводит к увеличению продолжительности иммунного ответа, длительному взаимодействию механизмов врожденного и адаптивного иммунитета на клеточном уровне, персистированию активированных Т-лимфоцитов и макрофагов, эскалации продукции провоспалительных цитокинов (ФНО, ИФН-γ, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-18, ИЛ-33) и развитию «цитокинового шторма», который, в свою очередь, индуцирует активацию макрофагов, гемофагоцитоз, каскад внутрисосудистой коагуляции и прогрессирование полиорганной недостаточности.

Инфильтрация легочной ткани клетками врожденной и адаптивной иммунной системы сопровождается усилением воспаления и значительным увеличением продукции гамма-интерферона Т-лимфоцитами. При нормальном иммунном ответе, если сигнальные пути активации иммунной системы находятся под контролем, вирус-специфические Т-лимфоциты поступают в очаг воспаления в самом начале воспалительного процесса и элиминируют пораженные клетки до распространения вируса. Нейтрализующие антитела блокируют вирусную инфекцию, альвеолярные макрофаги распознают комплексы антитело–вирус, а также клетки, подвергшиеся апоптозу, и уничтожают их путем фагоцитоза. Таким образом происходит клиренс вирусов при минимальном повреждении легких. При дефектном иммунном ответе развивается «цитокиновый шторм». В легких продолжают аккумулироваться иммунные клетки, что сопровождается гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и повреждением легких. Развивающийся «цитокиновый шторм» приводит к поражению других органов и, соответственно, полиорганной недостаточности. Более того, нейтрализующие антитела, продуцируемые В-лимфоцитами, могут усилить тяжесть COVID-19 через феномен антителозависимого усиления инфекции, что приводит к дальнейшему органному повреждению. Неожиданное и быстрое ухудшение состояния пациентов c COVID-19 наблюдается, как правило, на 7–10-е сутки болезни, проявляется лихорадкой и одышкой, повышением уровня острофазовых маркеров воспаления (СОЭ, сывороточная концентрация С-реактивного белка (СРБ), ферритина), коагулопатией (повышение концентрации D-димера) и цитолизом (повышение активности КФК, ЛДГ). У большинства пациентов с критической формой COVID-19 клинические и лабораторные параметры болезни коррелируют с высокой концентрацией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-1Ra, ИЛ-6, ФНО).

Возможная модель иммунопатогенеза коронавирусно-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома человека также может быть следующей: в альвеолах коронавирус SARS-CoV-2 в первую очередь заражает пневмоциты путем связывания со специфическими рецепторами (ACE2 для SARS/SARS-CoV-2, DPP4 для БВРС), подавляется индукция альфа-интерферона, что позволяет коронавирусу активно реплицироваться (так как альфа-интерферон является ключевым компонентом врожденного иммунного ответа для борьбы с вирусом и  ингибирует репликацию вируса как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках). Замедленный ответ альфа-интерферона и неограниченная репликация вируса способствуют воспалительной реакции и иммунопатологии легких Одновременно, пневмоциты продуцируют провоспалительные цитокины и хемокины. Обычно NK-клетки подавляют репликацию вируса, непосредственно убивая инфицированные клетки через гранулы или косвенно активируя макрофаги через гамма-интерферон на ранней стадии инфекции. Однако неизвестные генетические или приобретенные факторы вызывают нарушение цитотоксичности NK-клеток при COVID-19. Активированные макрофаги способствуют цитокиновому шторму и гемофагоцитозу, что может вызвать угнетение кроветворения костного мозга и панцитопению, а затем привести к неспособности NK-клеток и цитолитических CD8⁺ Т-клеток лизировать инфицированные клетки в легких. Активированные макрофаги также высвобождают несколько токсичных медиаторов, индуцируя апоптоз эндотелиальных клеток легких.

Также к иммунопатологическим процессам при COVID-19 относится специфическая коагулопатия, характеризующаяся высоким уровнем продуктов деградации фибрина в сыворотке крови у пациентов с тяжелым течением COVID-19.  При COVID-19 происходит инфильтрация стенки сосудов иммунными клетками с развитием тромбозов. На фоне высокого уровня фибриногена количество тромбоцитов остается нормальным, а высокие уровни D-димера определяются на фоне практически нормального протромбинового времени. При этом тяжелая коагулопатия наблюдается при крайне тяжелом течении заболевания и, скорее всего, связана с гиперцитокинемией: провоспалительные цитокины, такие как IL-6, индуцируют экспрессию тканевого фактора в моноцитах и инициируют активацию каскада коагуляции.

Практическая значимость внедрения в клиническую практику лабораторной диагностики ранних биомаркеров развития «цитокинового шторма» необходима для применения эффективных технологий лечения больных с тяжелыми формами COVID-19. Очевидно, что на ранних стадиях болезни терапия должна быть нацелена на уменьшение вирусной нагрузки путем применения противовирусных препаратов и стимуляции синтеза альфа-интерферона, а на поздних стадиях, при обнаружении биомаркеров «цитокинового шторма», — на предупреждение и купирование гипервоспалительной реакции иммуномодулирующими и/или иммуносупрессивными  противовоспалительными препаратами.

Таблица. Биомаркеры «цитокинового шторма» при COVID-19 (Алексеева Е.И. и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2021. - Т. 76. - №1. - C. 51-66.) 

Примечание: ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание; ЛДГ- лактатдегидрогеназа;АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; СОЭ- скорость оседания эритроцитов; СРБ - С-реактивный белок; ИФН — интерферон; ИЛ - интерлейкин; ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром.